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Trattamento sistemico di prima linea nei pazienti con metastasi epatiche da tumore del colon-retto inizialmente non-resecabili: studio CAIRO5

I pazienti con metastasi epatiche da tumore del colon-retto inizialmente non-resecabili potrebbero beneficiare di un trattamento locale con intento curativo dopo aver ridotto le dimensioni del tumore mediante un trattamento sistemico di induzione.
L'obiettivo era quello di confrontare i regimi di induzione attualmente più attivi.

Nello studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato CAIRO5, pazienti di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma del colon e del retto confermato istologicamente, stato noto di mutazione RAS / BRAF V600E , performance status OMS pari a 0-1 e metastasi epatiche del tumore del colorettale inizialmente non-resecabili sono stati arruolati in 46 centri secondari e terziari olandesi e in un centro belga.

La resecabilità o non-resecabilità delle metastasi epatiche da cancro del colon-retto è stata valutata centralmente da un gruppo di chirurghi epatici e radiologi, al basale e successivamente ogni 2 mesi secondo criteri predefiniti.

Pazienti con sede del tumore primario sul lato destro o con mutazione RAS o BRAF V600E sono stati assegnati in modo casuale a ricevere FOLFOX o FOLFIRI più Bevacizumab ( gruppo A ) o FOLFOXIRI più Bevacizumab ( gruppo B ).

I pazienti con tumori del lato sinistro e tumori RAS e BRAF V600E wild-type sono stati assegnati in modo casuale a ricevere FOLFOX o FOLFIRI più Bevacizumab ( gruppo C ) o FOLFOX o FOLFIRI più Panitumumab ( gruppo D ), ogni 14 giorni per un massimo di 12 cicli.

I pazienti sono stati stratificati in base alla resecabilità delle metastasi epatiche del tumore del colon-retto, alla concentrazione sierica di lattato deidrogenasi, alla scelta di Irinotecan rispetto a Oxaliplatino e stato di mutazione BRAF V600E ( per i gruppi A e B ).

Bevacizumab è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg. Panitumumab ( Vectibix ) è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 6 mg/kg. FOLFIRI consisteva nell'infusione endovenosa di Irinotecan a 180 mg/m2 con Acido Folinico a 400 mg/m2, seguita da un bolo di Fluorouracile a 400 mg/m2 per via endovenosa, seguito da un'infusione continua di Fluorouracile a 2.400 mg/m2.

FOLFOX consisteva in Oxaliplatino a 85 mg/m2 per via endovenosa insieme allo stesso programma di acido folinico e Fluorouracile di FOLFIRI.

FOLFOXIRI consisteva in Irinotecan alla dose di 165 mg/m2 per via endovenosa, seguito da infusione endovenosa di Oxaliplatino alla dose di 85 mg/m2 con Acido Folinico a 400 mg/m2, seguito da infusione continua di Fluorouracile a 3.200 mg/m2.
I pazienti e i ricercatori non erano all’oscuro riguardo all’assegnazione del trattamento.

L'esito primario era la sopravvivenza libera da progressione, analizzata su base intention-to-treat modificata ( mITT ), escludendo i pazienti che avevano ritirato il consenso prima di iniziare il trattamento in studio o che avevano violato i principali criteri di ingresso ( nessun tumore del colon-retto metastatico o precedente intervento chirurgico al fegato per metastasi epatiche del tumore del colon-retto ).

Tra il 2014 e il 2022, 530 pazienti ( 327 maschi, 62%, e 203 femmine, 38%; età mediana 62 anni ) sono stati assegnati in modo casuale: 148 pazienti al gruppo A ( 28% ), 146 pazienti al gruppo B ( 28% ), 118 pazienti al gruppo C ( 22% ) e 118 pazienti al gruppo D ( 22% ).

I gruppi C e D sono stati chiusi prematuramente per inutilità. 521 pazienti sono stati inclusi nella popolazione mITT ( 147 nel gruppo A, 144 nel gruppo B, 114 nel gruppo C e 116 nel gruppo D ).

Il follow-up mediano al momento di questa analisi era di 51.1 mesi nei gruppi A e B e di 49.9 mesi nei gruppi C e D.

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 9.0 mesi nel gruppo A rispetto a 10.6 mesi nel gruppo B ( hazard ratio stratificato, HR=0.76; P=0.032 ) e 10.8 mesi nel gruppo C rispetto a 10.4 mesi nel gruppo D ( HR stratificato 1.11; P=0.46 ).

Gli eventi di grado 3-4 più frequenti nei gruppi A e B sono stati: neutropenia ( 19 pazienti nel gruppo A, 13%, vs 57, 40%, nel gruppo B; P minore di 0.0001 ), ipertensione ( 21, 14%, vs 20, 14%; P=1.00 ) e diarrea ( 5, 3%, vs 28, 19%; P minore di 0.0001 ), e nei gruppi C e D sono stati: neutropenia ( 29, 25%, vs 24, 21%; P=0.44 ), tossicità cutanea ( 1, 1%, vs 29, 25%; P minore di 0.0001 ), ipertensione ( 20, 18%, vs 8, 7%; P=0.016 ) e diarrea ( 5, 4%, vs 18, 16%; P=0.0072 ).

Eventi avversi gravi si sono verificati in 46 pazienti nel gruppo A ( 31% ), 75 pazienti nel gruppo B ( 52% ), 41 pazienti nel gruppo C ( 36% ) e 49 pazienti nel gruppo D ( 42% ).

7 decessi correlati al trattamento sono stati segnalati nel gruppo B ( 2 dovuti a insufficienza multiorgano e 1 ciascuno dovuto a sepsi, polmonite, trombosi della vena porta, shock settico e insufficienza epatica e morte improvvisa ), 1 nel gruppo C ( insufficienza multiorgano ) e 3 nel gruppo D ( arresto cardiaco, embolia polmonare e sepsi addominale ).

Nei pazienti con metastasi epatiche da tumore del colon-retto inizialmente non-resecabili, FOLFOXIRI-Bevacizumab è stato il trattamento preferito nei pazienti con tumore primario destro o con mutazione RAS o BRAF V600E.

Nei pazienti con tumore del lato sinistro e tumore RAS e BRAF V600E wild-type, l'aggiunta di Panitumumab a FOLFOX o FOLFIRI non ha mostrato alcun beneficio clinico rispetto a Bevacizumab, ma è stata associata a una maggiore tossicità. ( Xagena2023 )

Bond MJG et al, Lancet Oncology 2023; 24: 757-771

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